Artigo 5 - Gincana

Ciência & Saúde Coletiva - Ciênc. saúde coletiva vol.15 no.6 Rio de Janeiro Sept. 2010   

Biologia do envelhecimento: teorias, mecanismos e perspectivas

O envelhecimento biológico é um processo que se inicia no nascimento e continua até que ocorra a morte. Por questões éticas, as pesquisas experimentais não podem ser realizadas em seres humanos e têm sido desenvolvidas em modelos animais, apresentando vantagens pois, possuem vida curta, genoma completamente sequenciado, biologia bem caracterizada e custo baixo para estudos em cultura. O postulado das teorias programadas é a existência de "relógios biológicos"que regulam o crescimento, a maturidade, a senescência e a morte. A premissa das teorias estocásticas é a identificação de agravos que induzem aos danos moleculares e celulares, aleatórios e progressivos. Dufour e Larsson⁶ afirmam que um modo de estudar o envelhecimento é desenhar a curva hipotética de sobrevivência de uma população, com envelhecimento geneticamente uniforme. a teoria do acúmulo de mutações considera que a força da seleção natural diminui com a idade⁸. Durante o processo de adaptação, haveria pressão intensa de seleção para eliminar uma mutação deletéria, cuja manifestação em indivíduos jovens poderia comprometer a função reprodutiva em uma população.
Entretanto, se essa mutação não se manifestar até idade avançada, alguns indivíduos terão falecido antes da expressão da mesma. Isso significa que quando a expressão de uma mutação ocorre com baixa frequência, a seleção natural tem poucas "oportunidades para limpar"o genoma. A teoria da pleiotropia antagonista foi formulada por George Williams, em 1957⁷. A hipótese é de que há genes com efeitos benéficos durante a juventude, que se tornam prejudiciais na fase tardia da vida⁷. Assim, os genes selecionados potencializariam o vigor jovem, sendo favoráveis à reprodução; no entanto, posteriormente, causariam as mudanças características da senescência.
A teoria do soma descartável foi proposta por Kirkwood, em 1977. Segundo este pesquisador, como a mortalidade extrínseca é elevada nos animais em habitat natural, não seria producente a utilização de energia para manter o organismo além do seu tempo de vida⁷. Assim, a energia deve ser direcionada para melhorar a capacidade reprodutiva do indivíduo, mas não para mantê-lo vivo indefinidamente. A teoria do erro-catastrófico, desenvolvida por Orgel em 1963, propõe que pode ocorrer o acúmulo de erros aleatórios nas proteínas que sintetizam o DNA ou outras moléculas template (molde), comprometendo a maquinaria de síntese proteica⁴. Esse acúmulo de erros na transcrição e na translação diminuiria a fidelidade da maquinaria e estabeleceria um feedback positivo, introduzindo erros nas proteínas produzidas, em um processo de autoamplificação.
A hipótese da relação entre as mutações somáticas e o envelhecimento originou-se da observação de que os danos, induzidos por radiação em cobaias, assemelham-se a algumas características da senescência¹⁶. O envelhecimento seria causado pelo acúmulo de mutações, após longa exposição aos níveis de radiação natural e de outros agentes ambientais. A teoria do reparo do DNA é um exemplo específico da teoria das mutações somáticas. A taxa de erros de replicação do DNA pode ser tão alta quanto 0,01%, mas há sistemas que garantem a precisão desse processo.
Há dois tipos de senescência celular: (1) a senescência induzida por estresse (stress-induced senescence – SIS), que ocorre em resposta aos eventos moleculares; (2) a senescência replicativa, que resulta da perda de telômeros. Os telômeros são estruturas constituídas de uma sequência repetida de DNA, localizadas nas extremidades dos cromossomos, com a função de preservar a integridade dos genomas e evitar a fusão com outros cromossomos. A telomerase é uma transcriptase reversa constituída de uma sequência curta de RNA que serve de molde para a síntese do telômero. Durante o processo de replicação do DNA nas células eucariotas, ocorre perda de pequena quantidade de DNA em cada extremidade do cromossomo, a cada divisão celular, resultando em encurtamento dos telômeros, em alteração estrutural e em eventual senescência replicativa. Os telômeros são encurtados durante o crescimento replicativo em muitas culturas de células humanas nas quais a telomerase não está ativada. A expressão da telomerase ocorre nas células de linhagem germinativa, nas células-tronco e nas células neoplásicas, havendo nessas células uma regeneração dos telômeros e prevenção da senescência replicativa²⁴. No entanto, a maioria das células humanas somáticas normais apresenta pouca ou nenhuma atividade de telomerase. Quando os telômeros chegam a um comprimento mínimo, específico para cada célula, ocorre a sinalização que determina a senescência celular, submetendo-a ao limite de Hayflick. A teoria dos radicais livres, proposta em 1956 por Denham Harman, estabelece que o envelhecimento advém dos efeitos deletérios nas organelas celulares, causados pelas espécies reativas de oxigênio³³. As espécies reativas de oxigênio, como o oxigênio singlete (O₂) e os radicais superóxido (O_2-) e hidroxila (OH), são geradas fisiologicamente nos organismos aeróbios³³. Esse processo ocorre em compartimentos intracelulares, a partir de proteínas localizadas dentro da membrana plasmática, do metabolismo lipídico no interior dos peroxissomos e da atividade enzimática do citosol como as ciclo-oxigenases³⁴. Aproximadamente 90% das espécies reativas de oxigênio são produzidas por mitocôndrias em decorrência da fosforilação oxidativa. A fosforilação oxidativa utiliza a oxidação controlada de NADH (nicotinamida-adenina-dinucleotídeo) e de FADH (flavina-adenina-dinucleotídeo) para a produção de energia potencial para fosforilar ADP, via F1-F0 ATPase. Os elétrons derivados do NADH ou FADH podem reagir diretamente com o oxigênio ou com outros receptores de elétrons em vários pontos da cadeia transportadora, gerando espécies reativas de oxigênio. A teoria dos radicais livres com base no DNA mitocondrial (mtDNA), denominada teoria mitocondrial do envelhecimento, postula que os mecanismos regulatórios da produção de radicais livres vão se tornando ineficientes com o envelhecimento³⁰. O acúmulo desses superóxidos causa danos nas membranas, provocando uma disfunção mitocondrial que pode culminar em lesões teciduais e morte.
Necrose e apoptose são os dois tipos de morte celular. Apoptose refere-se à morte celular programada, parte de um processo fisiológico no qual a célula recebe sinais para autodestruição. Necrose é uma morte celular patológica que ocorre por danos decorrentes de substâncias tóxicas, da falta de oxigênio e de ataques por microorganismos patógenos. As expressões morte celular fisiológica, programada ou regulada são sinônimas e enfatizam tanto a característica fisiológica como a multiplicidade de sinais e de mecanismos envolvidos no processo⁴¹.
A mitocôndria pode ser mediadora dos mecanismos que conduzem tanto à necrose como à apoptose. Diferente da necrose, a apoptose é regulada geneticamente e pode ser iniciada por estímulos, tais como os hormônios esteroides e os danos no DNA³⁰. Perante evidências de que há modificações na função mitocondrial durante o envelhecimento, os pesquisadores estudam a possível relação entre essas modificações e o processo de morte celular. A teoria neuroendócrina tem como postulado que o envelhecimento resulta de modificações que ocorrem em funções neurais e endócrinas. Essas funções buscam manter o organismo em um estado "ótimo"para a reprodução e para a sobrevivência, sendo essenciais na coordenação da comunicação intersistêmica e no controle das respostas dos sistemas fisiológicos aos estímulos ambientais.